Souvent décrite comme le premier exemple d'architecture baroque jamais construit, elle illustre le rôle spirituel et militaire de ses commanditaires.

La cathédrale témoigne du talent de l'architecte militaire maltais Gerolamo Cassar avec les muraux, sculptés dans la pierre, d'une incroyable complexité, par Mattia Preti, ainsi que le plafond en voûte et les autels latérales qui évoquent en peinture les scènes de la vie de St Jean. La cathédrale abrite également l'un des tableaux les plus célèbres et les plus impressionnants d'Europe, "la Décollation de Saint Jean-Baptiste", du Caravage (qu'il est interdit de photographier, ci-dessous vous en voyez une simple reproduction)

La cathédrale était aussi un tombeau pour les Chevaliers. De nombreux fils de familles nobles d'Europe du XVI ème au XVIII ème siècle reposent en effet ici. Le sol est pavé d'un enchevêtrement de centaines de pierres tombales en marbre. Une sépulture appropriée pour le fondateur de La Valette, le Grand Maître Jean Parisot de la Valette, s’y trouve également. Sa tombe se trouve dans la crypte, havre de paix et de contemplation méditative bien loin de l'agitation des rues animées environnantes.  (la faible qualité des photos prises à l'intérieur de la co-cathédrale s'explique par la stricte interdiction d'y utiliser les flashs, les visiteurs y sont d'ailleurs très surveillés et ceux qui sont surpris à le faire quand même sont fermement priés de ranger leur appareil photo dans son étui !)